取长补短:两课题组协作完成(±)-Hippolachnin A简捷新颖的全合成工作

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t79491

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718281828kc1 年前 -2016-04-05 14:19t79491
现今的科研领域中,在密切的合作之外,或明或暗的竞争也十分激烈。当然,激烈的竞争一方面可以促进科技发展,另一方面,如果是不正当地竞争就可能带来相反的效果。如果发现他人的研究与本人密切相关,甚至研究成果更加优越的时候,相信大多数人的第一反应是这样的:
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那一刻,真是让人各种抓狂各种崩坏各种鸭梨山大啊……
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不过,在2015年的44th National Organic Symposium期间,当来自Baylor大学的Wood教授Indiana大学的Brown副教授(Fig. 1)偶然看到对方的海报时,惊奇地发现两个课题组的目标分子都是(±)-Hippolachnin A,而且逆合成设计思路(Fig. 3)几乎完全一致。
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Fig. 1 M. Kevin Brown & John Louis
Wood

最让人惊奇的是,两个课题组均运用了一个极为特殊的起始原料——四环烷(quadricyclane, Fig. 2)
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Fig. 2 四环烷结构式及球棍模型
在逆合成分析过程中,两个课题组均采用了一个新颖独特的合成策略:首先通过[2+2+2]环化反应,形成基本的骨架结构;然后通过ROCM开环-催化氢化反应,引入两个乙基和相应的手性中心;接下来通过sp3C-H氧化反应构筑产物骨架的最后一个五元环,最后再进行后续的官能团修饰,完成整个全合成工作。
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Fig. 3 两课题组对Hippolachnin A的逆合成分析

经过深思熟虑之后,两个课题组均决定不把对方作为潜在的对手相互竞争,而是选择了共同协作以优化已有的全合成路线。随后,两个课题组进行了广泛而深入的交流,探讨了各自发展的方法学,并加以巧妙地组合以进一步节约步骤,同时提高了反应产率,最终完成了更加简捷高效的全合成工作。
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Fig. 4 Hippolachnin A & Hippospongia lachne

Hippolachnin A2013年首次从南海中的茸毛马海藻(Hippospongia lachne, Fig. 4)中分离获得,其结构具有史无前例的[5-5-4]稠环体系,以及6个相邻的手性中心和1个季碳中心,其核心骨架十分拥挤,给全合成工作增加了难度。
在生物活性方面,Hippolachnin A具有显著的抗真菌作用,其中对新型隐球菌的效果显著(IC50 = 410 nM),而在临床上,新型隐球菌引起的相关感染一直是亟待解决的重要问题之一。同时,Hippolachnin A在试验中表现出潜在的抗癌活性,这使得其在药物化学领域具有重要地位。
通览全文,本文的全合成工作主要有三大亮点:
1. 两个课题组首次创造性地运用了四环烷这一具有高张力和高对称性的底物,通过四环烷与亲双烯体底物的[2π+2σ+2σ]环加成反应(Fig. 5,机理见Fig. 6),一步构建了核心框架的主要部分和4个手性中心;进而,通过开环烯烃复分解反应(ROCM)和催化氢化历程(Fig. 3),进一步形成了其余2个手性中心。
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Fig. 5 两课题组独立设计的[2+2+2]环化反应

这也是在被发现数十年以来,四环烷首次应用于复杂分子的全合成领域中。在此之前,四环烷作为一种高张力的笼状桥环化合物,主要应用于太阳能储存与转换以及火箭推进剂领域。
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Fig. 6 [2π+2σ+2σ]环加成反应机理

2. 在日益完善的碳氢键活化方法学的基础上,两个课题组进一步开发了导向基存在下的sp3 C-H直接氧化反应(Fig. 7),分别通过PhI(OAc)2/I2引发的自由基氧化反应(Fig. 8)和过渡金属催化的氧化偶联反应(White catalyst,催化循环通式见Fig. 9)两个异曲同工的方法学。在上述氧化反应中,产物直接关环形成四氢呋喃结构,构建了骨架中最后一个环系。
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Fig. 7 两课题组设计的sp3 C-H直接氧化反应

相对之前的合成路线,该反应直接连接了目标碳原子,使合成路线更加高效,同时Brown课题组的自由基氧化反应在不需要昂贵的过渡金属催化剂的情况下即可活化sp3 C-H键,这也为碳氢键活化方法学提供了一个新颖的思路。
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Fig. 8 PhI(OAc)2/I2引发的自由基氧化反应机理
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Fig. 9 White catalyst的催化循环通式(来源:https://en.wikipedia.org/wiki/White_catalyst)

3. 两个小组的通力协作。在探讨了双方合成路线的优劣之后,两个课题组决定合并各自全合成中的亮点,共同完成了更加简捷高效的合成路线(Fig. 10)。最终的合成路线将各自的合成步骤从9步缩减到了7,总产率达到了4.8%。相对于Carriera2015年的全合成工作,本文的合成路线将最长线性步骤减少了2步。此外,此次全合成工作在构建复杂环系以及多个立体中心的策略中的创新之处也值得思考与借鉴。
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Fig. 10 最终合并的全合成路线

此外,本文的工作中深刻地体现出科研领域中合作的重要性,甚至不亚于必不可少的竞争。作者在文末的总结中说: It is our belief that this clearly illustrates that a productive scientific community is one that recognizes the importance of research … while at the same time fostering collaborative efforts. 这个全合成工作也许并不是十分完美,但成就了科学界的一段佳话。

DOI: 10.1021/jacs.5b13586
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5b13586

TBsoft1 年前 -2016-04-05 16:11815162
碘离子或者碘自由基,进攻能力强,同时又容易离去,这个特点在很多合成中都有巧妙的应用。

有机合成中,进攻能力强的基团(例如OH-)往往不是好的离去基团,好的离去基团(例如OTs-)进攻能力往往又不强,碘离子或者碘自由基有很强的进攻能力,同时又是好的离去基团,这点使之在很多有机合成中,能够起到很特殊的成键作用。

718281828kc1 年前 -2016-04-05 16:13815163
引用 TBsoft:
碘离子或者碘自由基,进攻能力强,同时又容易离去,这个特点在很多合成中都有巧妙的应用。
还有一点,就是高价碘化合物对氧化位点有比较高的选择性

TBsoft1 年前 -2016-04-05 16:21815164
引用 718281828kc:
还有一点,就是高价碘化合物对氧化位点有比较高的选择性
这一点,与碘原子(离子)易极化,以及碘原子(离子)体积大位阻效应大等,都有密切关系。

过去,有机化学基本上是第2、3周期元素的化学,现在,当第4、5、6周期元素,特别是一些副族元素(过渡金属)广泛参与有机化学反应后,开辟了很多新领域,因为这些元素的成键方式和成键特性十分复杂,多有d轨道甚至f轨道参与,现有的共价键理论不足以完全解释这些元素的成键,导致很多反应出现了与第2、3周期元素迥异的特点,反过来也进一步促进了这方面的理论发展,在这个方向上,空白点很多,目前还是可以有所作为的。

718281828kc1 年前 -2016-04-05 17:47815169
引用 TBsoft:
这一点,与碘原子(离子)易极化,以及碘原子(离子)体积大位阻效应大等,都有密切关系。

过去,有机化学基本上是第2、3周期元素的化学,现在,当第4、5、6周期元素,特别是一些副族元素(过渡金属)广泛参与有机化学反应后,开辟了很多新领域,...
确实。。。。这个里面的代表就是超价S/P/Si/I化合物了

huojunan21 年前 -2016-04-29 23:53817791
高等有机合成化学拿C的在这可耻地腻了,跑不快,是因为膝盖很痛[s::L]

718281828kc1 年前 -2016-04-30 03:55817806
引用 huojunan2:
高等有机合成化学拿C的在这可耻地腻了,跑不快,是因为膝盖很痛
害怕。。。是研究生?

huojunan21 年前 -2016-04-30 23:55817923
引用 718281828kc:
害怕。。。是研究生?
嗯,毕业了,上XJX的课手酸,因为要不断记笔记[s::funk:]

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